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  • 發(fā)布時(shí)間:2020-04-04 13:23

       近年來(lái),腫瘤靶向治療的進(jìn)展隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)發(fā)病機(jī)制從細(xì)胞、分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。這些領(lǐng)域的進(jìn)展很快,在臨床取得了很好的效果。根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)和性質(zhì),可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類:

      1. 具有靶向性的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)阻斷劑,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa,易瑞沙);埃羅替尼(Erlotinib, Tarceva);ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等藥物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用;OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一種表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗劑,屬小分子化合物。2002年9月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。OSI-774對(duì)頭頸部腫瘤和卵巢癌也有效;聯(lián)合化療治療胰腺癌的III期臨床試驗(yàn)研究正在進(jìn)行之中;在歐洲進(jìn)行了OSI-774聯(lián)合健擇+順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)研究;在美國(guó)也進(jìn)行了OSI-774聯(lián)合泰素+卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)研究;有些臨床試驗(yàn)研究有了初步的結(jié)果。Glivec (STI571, imatinib,格列衛(wèi))是一種酪氨酸激酶抑制劑,屬小分子化合物用于既往干擾素治療失敗的CML慢性期患者有效率達(dá)100%,對(duì)Ph陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL ) 緩解率也高達(dá)70%,Glivec還顯示對(duì)胃腸道惡性間質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST)患者的疾病控制率達(dá)80%~90%;對(duì)化療和放療高度拮抗的惡性膠質(zhì)瘤(最常見的腦腫瘤)可能有效。

       2. 針對(duì)某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體,如西妥昔單抗(Cetuximab, Erbitux);抗HER-2的單抗,如赫賽汀(Trastuzumab, Herceptin);

抗EGFR的單抗,如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治療后失敗的結(jié)腸癌患者的獲益率。顯示只要阻斷了EGFR,就能重新獲得對(duì)化療的敏感性, EGFR抑制劑在一線聯(lián)合方案的使用有可能效果會(huì)更好??笻er-2單抗赫賽汀(Herceptin)在體外試驗(yàn)中,3 - 100mg/kg均有明顯的抑瘤效果。赫賽汀與阿霉素和紫杉醇均有協(xié)同抗癌作用,而赫賽汀與紫杉醇的協(xié)同作用更為明顯。抗CD20抗體(mabthera, rituximab) 已被批準(zhǔn)用于低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤的治療,并正在探索與化療聯(lián)合用于惡性度高的淋巴瘤的治療。

       3.酪氨酸激酶受體抑制劑,如克唑替尼(Crizotinib,Xalkori)

克唑替尼?(賽可瑞?),是一種酪氨酸激酶受體抑制劑,靶向分子包括ALK、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR,c-Met)和RON,獲得美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療間變型淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表達(dá)。ALK融合蛋白形成可引起基因表達(dá)和信號(hào)的激活和失調(diào),進(jìn)而促使表達(dá)這些蛋白的腫瘤細(xì)胞增殖和存活??诉蛱婺?在腫瘤細(xì)胞株中對(duì)ALK和c-Met在細(xì)胞水平檢測(cè)的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用,對(duì)表達(dá)EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或 c-Met的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。

       4.抗腫瘤血管生成已研制的藥物

有bevacizumab和內(nèi)皮抑素endostatin等,Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重組人抗VEGF配體單克隆抗體, Endostatin是一種內(nèi)源性抗血管生成因子,分離自血管內(nèi)皮瘤。

分子靶向治療藥物的研發(fā)與應(yīng)用,對(duì)原有的腫瘤治療學(xué)觀念與模式將產(chǎn)生巨大的影響,但盡管已取得了一定的療效,仍有很多問(wèn)題有待解決,例如:療效的預(yù)測(cè)問(wèn)題,若能預(yù)見性地使用于可能有效的患者,則可避免不必要的經(jīng)費(fèi)投入;怎樣與傳統(tǒng)治療方法配合以達(dá)到提高療效的目的;分子靶向藥物的耐藥性問(wèn)題等等。相信隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入,藥物作用機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步闡明,藥物應(yīng)用的個(gè)體化將會(huì)成為可能,更多的腫瘤患者將會(huì)從中受益。

       5.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,如伊馬替尼(Imatinib)和達(dá)沙替尼(Dasatinib);

       6.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑,如Bevacizumab(Avastin);

       7.抗CD20的單抗,如利妥昔單抗(Rituximab);

       8.IGFR-1激酶抑制劑,如NVP-AEW541;

       9.mTOR激酶抑制劑,如CCI-779;

       10.泛素-蛋白酶體抑制劑,如Bortezomib;

       11.其他,如Aurora激酶抑制劑,組蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制劑等。


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